摘要 尿素转运蛋白（UT）抑制剂是一类极具前景的利尿剂，靶向 UT-A 亚型的选择性抑制剂已展现出显著的治疗潜力。在此，我们采用两轮渐进式基于热点口袋的虚拟筛选方法结合生物学验证，鉴定出 M353-0039 为一种高活性且高选择性的 UT-A2 抑制剂。我们通过冷冻电子显微镜分别以 2.7 Å 和 2.9 Å 的分辨率解析了 UT-A2 与两种抑制剂 M353-0039 和 E822-1968 结合的结构，并阐明了 M353-0039 具有优效性和高选择性的结构机制。与抑制剂 HQA2 和 E822-1968 相比，M353-0039 占据更深的结合口袋并与 UT-A2 形成更多相互作用，从而产生更强的抑制效力。我们证实 M353-0039 的选择性是由 UT-A2 的“T-T”次级口袋内的非保守残基 C285 和 G322 驱动的。最后，我们在小鼠模型和肝细胞中验证了 M353-0039 抑制 UT-A2 功能的选择性效应。这些发现不仅鉴定出一种可用于阐明 UT-A2 独特生理作用的选择性抑制剂工具，还为高效开发具有强效活性的 UT-A 选择性抑制剂作为下一代利尿剂提供了一种可行的方法。
Liu et al. (Mon,) 研究了这一问题。