Genetische Risikofaktoren für schweres und ermüdungsdominantes Long COVID sowie Gemeinsamkeiten mit ME/CFS durch kombinatorische Analyse identifiziert

HINTERGRUND: Long COVID ist eine schwächende chronische Erkrankung, die weltweit über 100 Millionen Menschen betroffen hat. Sie ist gekennzeichnet durch eine Vielzahl von Symptomen, einschließlich Müdigkeit, kognitiver Dysfunktion und Atemproblemen. Bisher konnten Studien größtenteils keine genetischen Assoziationen, die zugrunde liegenden Mechanismen der Krankheit oder eine gemeinsame Pathophysiologie mit anderen Erkrankungen wie der myalgischen Enzephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS), die ähnliche Symptome aufweisen, identifizieren. METHODEN: Wir verwendeten einen kombinatorischen Analyseansatz, um Kombinationen von genetischen Varianten zu identifizieren, die signifikant mit der Entwicklung von Long COVID assoziiert sind, und um die biologischen Mechanismen zu untersuchen, die seinen verschiedenen Symptomen zugrunde liegen. Wir verglichen zwei Subpopulationen von Long COVID-Patienten aus der Long COVID GOLD-Studienkohorte von Sano Genetics, mit dem Fokus auf Patienten mit schweren oder ermüdungsdominanten Phänotypen. Wir bewerteten die genetischen Signaturen, die zuvor in einer ME/CFS-Population identifiziert wurden, im Vergleich zu dieser Long COVID-Population, um Gemeinsamkeiten mit anderen Müdigkeitsstörungen zu verstehen, die durch eine vorherige Virusinfektion ausgelöst werden können. Schließlich verglichen wir auch die Ergebnisse dieser Long COVID-Analyse mit bekannten genetischen Assoziationen bei anderen chronischen Krankheiten, einschließlich einer Reihe von metabolischen und neurologischen Störungen, um die Überlappung der pathophysiologischen Mechanismen zu verstehen. ERGEBNISSE: Die kombinatorische Analyse identifizierte 73 Gene, die stark mit mindestens einer der in dieser Analyse enthaltenen Long COVID-Populationen assoziiert waren. Davon hatten 9 Gene zuvor Assoziationen mit akuter COVID-19, und 14 waren in einer transkriptomischen Analyse von Long COVID-Patienten unterschiedlich exprimiert. Eine Pfadanreicherungsanalyse zeigte, dass die biologischen Wege, die am signifikantesten mit den 73 Long COVID-Genen assoziiert waren, hauptsächlich mit neurologischen und kardiometabolischen Erkrankungen übereinstimmten. Eine erweiterte Genotypanalyse legt nahe, dass spezifische SNX9-Genotypen einen signifikanten Beitrag zum Risiko oder Schutz vor schweren Long COVID-Infektionen leisten, aber dass die Beziehung zwischen Gen und Krankheit kontextabhängig und durch Interaktionen mit KLF15 und RYR3 vermittelt ist. Der Vergleich der Gene, die einzigartig mit den Patienten mit schwerem und ermüdungsdominantem Long COVID assoziiert sind, zeigte signifikante Unterschiede zwischen den Wegen, die in jeder Untergruppe angereichert sind. Die Gene, die einzigartig für Patienten mit schwerem Long COVID waren, waren mit immunologischen Wegen wie der myeloischen Differenzierung und Makrophagen-Schaumzellen assoziiert. Gene, die einzigartig für die ermüdungsdominante Untergruppe waren, waren in metabolischen Wegen wie MAPK/JNK-Signalgebung angereichert. Wir identifizierten auch Überlappungen bei den Genen, die mit ermüdungsdominantem Long COVID und ME/CFS assoziiert sind, einschließlich mehrerer, die an der Regulation des zirkadianen Rhythmus und der Insulinregulation beteiligt sind. Insgesamt können 39 SNPs, die in dieser Studie mit Long COVID assoziiert sind, mit 9 Genen in Verbindung gebracht werden, die in einer kürzlichen kombinierten Analyse von ME/CFS-Patienten aus der UK Biobank identifiziert wurden. Von den 73 Genen, die mit Long COVID assoziiert sind, sind 42 potenziell für neuartige Ansätze zur Arzneimittelentdeckung geeignet, wobei 13 davon bereits von Medikamenten in klinischen Entwicklungs-Pipelines angestrebt werden. Aus dieser Analyse identifizierten wir beispielsweise TLR4-Antagonisten als Umwidmungs-Kandidaten mit dem Potenzial, gegen langfristige kognitive Beeinträchtigungen, die durch SARS-CoV-2 verursacht werden, zu schützen. Wir bewerten derzeit das Umwidmungspotenzial dieser Arzneimittelziele zur Behandlung von Long COVID und/oder ME/CFS. SCHLUSSFOLGERUNG: Diese Studie zeigt die Leistungsfähigkeit kombinatorischer Analysen zur Stratifizierung heterogener Populationen bei komplexen Krankheiten, die keine einfachen monogenen Ätiologien aufweisen. Diese Ergebnisse bauen auf den genetischen Erkenntnissen aus kombinatorischen Analysen von Patienten mit schwerem akutem COVID-19 und einer ME/CFS-Population auf, und wir erwarten, dass der Zugang zu zusätzlichen unabhängigen, größeren Patientendatensätzen die Erkenntnisse über die Krankheit weiter verbessern und potenzielle Behandlungsoptionen bei Long COVID validieren wird.