婴儿猝死综合征中新型甘油-3-磷酸脱氢酶1样基因（GPD1-L）突变的分子和功能表征

背景：尸检阴性的原因不明猝死（包括婴儿猝死综合征）可由心肌离子通道病如Brugada综合征（BrS）引起。由SCN5A编码的钠通道突变引起的1型BrS约占BrS的20%。近期，在一个患有BrS的多代家族中，甘油-3-磷酸脱氢酶1样基因（GPD1-L）的新型突变破坏了SCN5A的细胞内转运。我们假设GPD1-L突变可能是部分原因不明猝死/婴儿猝死综合征病例的原因。方法与结果：采用变性高效液相色谱法和直接DNA测序，我们对从83例无亲缘关系的原因不明猝死病例（女性26例，男性57例；平均年龄14.6+/-10.7岁；范围1个月至48岁）尸检组织中提取的基因组DNA进行了GPD1-L开放阅读框/剪接位点的全面突变分析。在一例3个月大的白人男婴中发现了一个推测与原因不明猝死相关的GPD1-L错义突变E83K。随后对来自221例匿名婴儿猝死综合征病例的人群队列（女性84例，男性137例；平均年龄3+/-2个月；范围3天至12个月）基因组DNA进行了进一步突变分析，分别在一例5周大的白人女婴和一例1个月大的白人男婴中发现了另外2个突变I124V和R273C。所有突变均发生在高度保守的残基上，且在600个参考等位基因中均不存在。与野生型GPD1-L相比，在异源HEK细胞中与SCN5A共表达的GPD1-L突变导致钠电流显著降低（P<0.01）。通过腺病毒介导将E83K-GPD1-L突变转入新生小鼠心肌细胞中显著减弱了钠电流（P<0.01）。这些电流密度的降低与BrS等钠通道功能丧失性疾病一致。结论：本研究首次报道了GPD1-L突变是通过继发性功能丧失机制导致一小部分婴儿猝死综合征病例的致病原因，即GPD1-L的异常导致峰值钠电流显著降低并产生潜在致死性的BrS样致心律失常基质。