Comparación de las estructuras cristalinas de la ciclooxigenasa-1: interacción entre los monómeros que componen los homodímeros de ciclooxigenasa-1,

Las sintasas de endoperóxido H de prostaglandinas (PGHSs)-1 y -2 (también conocidas como ciclooxigenasas (COXs)-1 y -2) catalizan el paso comprometido en la biosíntesis de prostaglandinas. Ambas isoformas son objetivos de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Las PGHSs son homodímeros que exhiben actividad de COX en la mitad de los sitios; además, algunos AINEs provocan inhibición de la enzima al unirse solo a un monómero. Para aprender más sobre la comunicación que debe estar ocurriendo entre los monómeros que componen cada dímero de PGHS-1, analizamos estructuras de PGHS-1 cristalizadas en cinco condiciones diferentes, incluida la ausencia de cualquier ligando de unión fuerte y en presencia de AINEs no específicos y de un inhibidor de COX-2. Cuando se cristaliza con cantidades subestequiométricas de un AINE, ambos monómeros suelen estar completamente ocupados con el inhibidor; por lo tanto, la enzima prefiere cristalizar en una forma completamente ocupada. Al comparar las cinco estructuras, solo observamos cambios en las posiciones de los residuos 123-129 y 510-515. En los casos donde un monómero está completamente ocupado con un AINE y el monómero asociado está incompletamente ocupado, se observa una conformación alternativa del lazo que involucra los residuos 123-129 en el monómero parcialmente ocupado. Proponemos, sobre la base de esta observación y estudios de entrecruzamiento previos, que la comunicación entre los monómeros involucra este lazo móvil 123-129, que se encuentra en la interfaz del dímero. En PGHS-1 ovina cristalizada en ausencia de un AINE, hay una ruta alternativa para la entrada del sustrato en el sitio de COX diferente a la bien conocida a través del dominio de unión a la membrana.