Der Natrium-Glukose-Co-Transporter 2 (SGLT2)-Inhibitor Dapagliflozin aktiviert akut das HIF-1α-Signal des Kardiomyozyten über Succinat, ein Signalstoffwechselprodukt

SGLT2-Inhibitoren werden häufig zur Behandlung von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz eingesetzt, und mehrere Studien haben gezeigt, dass die Wirksamkeit von SGLT2-Inhibitoren auch auf akute Herzinsuffizienz zutrifft. Die Mechanismen bleiben jedoch unbekannt. Hier zeigen wir unter Verwendung von Knockout-Mäusen und pharmakologischen Ansätzen, dass eine kurzfristige Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren das HIF-1α-Signal in Kardiomyozyten aktiviert, und weitere pharmakologische Studien deuteten darauf hin, dass dieser Effekt möglicherweise durch Succinat, das aus Ketonkörpern stammt, vermittelt wird. Eine Woche Behandlung mit Dapagliflozin erhöhte die Expression von HIF-1α Zielgenen, und der Effekt wurde in kardiomyocyte-spezifischen HIF-1α Knockout-Mäusen aufgehoben. Analysen des Metaboloms und enzymatische Tests zeigten, dass nach einer Woche der kurzfristigen Dapagliflozin-Behandlung die Ketonkörperwerte im Herzen anstiegen, was zu einer Ansammlung von Succinat führte, das als Signalstoffwechselprodukt fungieren könnte, das HIF-1α stabilisiert. Die Verabreichung von Pimozid, einem Inhibitor der Succinyl-CoA:3-Ketoacid-CoA-Transferase (SCOT), der den Ketonkörperstoffwechsel hemmt, hob die durch Dapagliflozin verursachte Aktivierung des HIF-1α-Signals auf. Diese Ergebnisse, obwohl nicht schlüssig, können plausibel erklärt werden, wenn die kurzfristige Dapagliflozin-Behandlung das HIF-1α-Signal in Kardiomyozyten über aus Ketonkörpern abgeleitetem Succinat aktiviert. Unsere Studie weckt die Möglichkeit, dass HIF-1α eine Rolle bei den Effekten von SGLT2-Inhibitoren spielt und hebt HIF-1α als spekulatives Ziel für zukünftige Studien hervor.