Genetische und chemische Hemmung von IRF5 unterdrückt bereits bestehende lupusähnliche Erkrankungen bei Mäusen

Der Transkriptionsfaktor IRF5 wurde als therapeutisches Ziel für die Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes (SLE) in Betracht gezogen. Der Aktivierungsstatus von IRF5 während des Krankheitsverlaufs und die Auswirkungen der IRF5-Hemmung nach Krankheitsausbruch sind jedoch unklar. Hier zeigen wir, dass SLE-Patienten sowohl in der aktiven als auch in der Remissionsphase eine aberrante Aktivierung von IRF5 und interferon-stimulierten Genen aufweisen. Die partielle Hemmung von IRF5 ist überlegen gegenüber der vollständigen Hemmung der Signalübertragung durch Typ-I-Interferon bei der Unterdrückung der Erkrankung in einem Mausmodell für SLE, möglicherweise aufgrund der Funktion von IRF5 in der oxidativen Phosphorylierung. Darüber hinaus zeigen wir, dass die Hemmung von IRF5 durch bedingte Irf5-Deletion und einen neu entwickelten kleinen Molekülinhibitor von IRF5 nach Krankheitsausbruch das Fortschreiten der Erkrankung unterdrückt und effektiv zur Erhaltung der Remission bei Mäusen wirkt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Hemmung von IRF5 die Einschränkungen der aktuellen SLE-Therapien überwinden könnte, was die Forschung zur Entdeckung von Medikamenten gegen IRF5 fördert.