Targeting von tumorassoziierten Makrophagen und granulocytären myeloid-abgeleiteten Supressorenzellen steigert die PD-1-Blockade bei Cholangiokarzinom

Die Blockade von Immun-Checkpoint (ICB) hat die Krebsbehandlung revolutioniert. Desmoplastische Malignome wie Cholangiokarzinom (CCA) haben eine reichhaltige tumorimmunologische Mikroumgebung (TIME). Bis heute war die ICB-Monotherapie in solchen Malignomen jedoch ineffektiv. Hier identifizieren wir tumorassoziierte Makrophagen (TAMs) als die primäre Quelle von programmiertem Todesligand 1 (PD-L1) im menschlichen und murinen CCA. In einem murinen Modell des CCA förderten rekrutierte PD-L1+ TAMs den CCA-Fortschritt. Die Blockade von TAMs führte jedoch nicht zu einer verringerten Tumorprogression, da kompensatorisch granulocytäre myeloid-abgeleitete Supressorenzellen (G-MDSCs) auftauchten, die die Immunflucht durch Beeinträchtigung der T-Zell-Antwort vermittelten. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-Seq) der murinen Tumor-G-MDSCs hob eine einzigartige ApoE-G-MDSC-Untergruppe hervor, die durch die Blockade von TAMs angereichert wurde; eine weitere Analyse eines menschlichen scRNA-Seq-Datensatzes zeigte das Vorhandensein einer ähnlichen G-MDSC-Untergruppe im menschlichen CCA. Schließlich potenzierte die duale Hemmung von TAMs und G-MDSCs die ICB. Zusammenfassend heben unsere Ergebnisse das therapeutische Potenzial der Kombination von ICB mit Immuntherapien hervor, die immunosuppressive myeloide Zellen im CCA anvisieren.