Zwei unterschiedlich regulierte Aktivierungswege des nuklearen Faktors κB, die durch den zytoplasmatischen Schwanz von CD40 ausgelöst werden

Die CD40-Signalgebung moduliert die Immunantwort zumindest teilweise durch die Aktivierung des nuklearen Faktors kappaB (NFkappaB). Es wurde gezeigt, dass zwei unterschiedliche Domänen im zytoplasmatischen Schwanz von CD40 (cyt), nämlich cyt-N und cyt-C, NFkappaB unabhängig aktivieren. Obwohl vier Mitglieder der Familie der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziierten Faktoren (TRAF), einschließlich TRAF2, TRAF3, TRAF5 und TRAF6, an den CD40 cyt binden, ist unklar, wie jedes TRAF-Protein zur NFkappaB-Aktivierung durch CD40 beiträgt. Hier berichten wir, dass TRAF2, TRAF3 und TRAF5 an cyt-C binden, während TRAF6 an cyt-N bindet. cyt-N ist zwischen menschlichem und murinem CD40 schlecht konserviert, während cyt-C hoch konserviert ist. Allerdings führt die einzelne Aminosäureersatz von Glu-235 in cyt-N von menschlichem CD40 mit Ala dazu, dass die Bindung von TRAF6 an cyt-N und die NFkappaB-Aktivierung durch cyt-N aufgehoben wird. Die Konservierung dieses Glu zwischen murinem und menschlichem CD40 deutet stark darauf hin, dass TRAF6 cyt-N mit Signalen verknüpfen könnte, die für die CD40-vermittelte Immunantwort wesentlich sind. Darüber hinaus wird die NFkappaB-Aktivierung durch cyt-C effizienter von einer Kinase-negativen Form der NFkappaB-induzierenden Kinase gehemmt als die durch cyt-N, was mit dem Ergebnis übereinstimmt, dass die NFkappaB-Aktivierung durch TRAF2 und TRAF5 ebenfalls effizienter von einer Kinase-negativen Form der NFkappaB-induzierenden Kinase gehemmt wird als die durch TRAF6. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die NFkappaB-aktivierenden Signale, die von cyt-N und cyt-C ausgehen, durch verschiedene Mitglieder der TRAF-Familie vermittelt werden und in unterschiedlicher Weise reguliert werden könnten.