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Die Minichromosomen-Erhaltungs-Protein-Homologe MCM8 und MCM9 wurden zuvor mit der Verlängerung der DNA-Replikation und der Bildung des Prä-Replikationskomplexes (pre-RC) in Verbindung gebracht. Wir fanden heraus, dass MCM8 und MCM9 physisch miteinander assoziieren und dass MCM8 für die Stabilität des MCM9-Proteins in Säugerzellen erforderlich ist. Die Depletion von MCM8 oder MCM9 in menschlichen Krebszellen oder die funktionsverlustreiche MCM9-Mutation in Maus-Embryo-Fibroblasten sensibilisiert die Zellen für das DNA-Interstrang-Quervernetzungsmittel Cisplatin. Im Einklang mit einer Rolle bei der Reparatur von ICLs durch homologe Rekombination (HR) reduziert der Knockdown von MCM8 oder MCM9 die HR-Reparatureffizienz signifikant. Chromatin-Immunpräzipitationsanalysen mit menschlichen DR-GFP-Zellen oder Xenopus-Ei-Extrakt zeigten, dass MCM8- und MCM9-Proteine schnell an DNA-Schaden-Stellen rekrutiert werden und die Rekrutierung von RAD51 fördern. Somit sind diese beiden metazoan-spezifischen MCM-Homologe neue Bestandteile der HR und könnten neuartige Ziele zur Behandlung von Krebs in Kombination mit DNA-Quervernetzungs-Mitteln darstellen.
Park et al. (Dienstag) untersuchten diese Frage.