S-Adenosyl-L-homocystein-Hydrolase, Schlüsselenzym des Methylierungsstoffwechsels, reguliert die Phosphatidylcholin-Synthese und die Triacylglycerol-Homöostase in Hefen

In Eukaryoten bietet die S-Adenosyl-L-homocystein-Hydrolase (Sah1) einen einzigen Weg für den Abbau von S-Adenosyl-L-homocystein, einem Produkt und potenten kompetitiven Inhibitor von S-Adenosyl-L-methionin (AdoMet)-abhängigen Methyltransferasen. Die de novo Phosphatidylcholin (PC) Synthese erfordert drei AdoMet-abhängige Methylierungsschritte. Hier zeigen wir, dass die Herunterregulierung der SAH1-Expression in Hefen zur Akkumulation von S-Adenosyl-L-homocystein und zu einer verringerten de novo PC-Synthese in vivo führt. Dieser Rückgang wird begleitet von einem Anstieg der Triacylglycerol (TG) Werte, was zeigt, dass die von Sah1 regulierte Methylierung einen wesentlichen Einfluss auf die zelluläre Lipidhomöostase hat. Die TG-Akkumulation wird auch bei cho2- und opi3-Mutanten beobachtet, die in der Methylierung von Phosphatidylethanolamin zu PC defekt sind, was bestätigt, dass die de novo Synthese von PC und die TG-Synthese metabolisch gekoppelt sind durch die Effizienz der Phospholipid-Methylierungsreaktion. Tatsächlich stellen wir fest, dass in Zellen mit herabgeregelter Sah1-Aktivität wesentliche Veränderungen in der Expression des INO1-Gens sowie in der Lokalisation von Opi1, einem negativen regulatorischen Faktor der Phospholipidsynthese, auftreten, der an die Zellmembran des endoplasmatischen Retikulum gebunden wird, durch Phosphatidsäure in Verbindung mit VAMP/synaptobrevin-assoziiertem Protein, Scs2. Die Zugabe von Homocystein führt durch die Umkehrung der von Sah1 katalysierten Reaktion ebenfalls zu einer TG-Akkumulation in Hefen und bietet ein attraktives Modell für die Rolle von Homocystein als Risikofaktor für Atherosklerose beim Menschen.