机械应变通过依赖 p38/NF-κB 的机制激活 BNP 基因转录

对培养的乳鼠心室肌细胞施加机械应变会引起基因表达的改变，类似于体内肥大时发生的变化，例如刺激脑钠肽（BNP）基因的表达。在此，我们表明应变依赖性 BNP 启动子激活的主要成分源于心肌细胞中 p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的刺激。应变以时间依赖性方式增加了 p38 活性。p38 抑制剂 SB203580 使应变激活的人 BNP（hBNP）启动子活性降低了约 60%。野生型 p38 的共转染增加了基础和应变依赖性启动子活性，而与 p38 MAPK 激酶的显性负性抑制剂 MKK6AL 共转染导致 p38 或应变激活的 hBNP 启动子活性受到部分抑制。p38 MAPK 通过激活转录因子 NF-kappaB 增加 hBNP 启动子活性。p38 或应变对 hBNP 启动子的激活是由该基因 5' 侧翼序列中存在的 DNA 元件介导的。体外实验中，机械应变促进了 NF-kappaB 成分在这些 DNA 元件上的组装。因此，机械应变对 hBNP 启动子的诱导至少部分取决于 p38 的刺激以及随后的 NF-kappaB 激活。这种激活可能在介导体内伴随血流动力学过载和心脏肥大而发生的 BNP 基因表达增加的信号转导中发挥重要作用。