Translationaler Kontrollmechanismus der Hämoglobin-Synthese im thalassämischen Knochenmark

Frühere Studien an beta-thalassämischen Retikulozyten haben auf eine verminderte Menge an funktionellem beta-mRNA, jedoch auf eine ungestörte Translation des vorhandenen beta-mRNA hindeutet. Die beta/alpha Syntheseraten im beta-thalassämischen Knochenmark sind jedoch höher als die, die in Retikulozyten derselben Patienten beobachtet wurden. Dies könnte darauf hindeuten, dass Knochenmarkzellen ein abnormale funktionierendes beta-mRNA enthalten, das in Retikulozyten nicht mehr aktiv ist. Um die Funktion der im Knochenmark gefundenen mRNA zu testen, wurden intakte Zellen mit (35)S-Methionin inkubiert, und die relativen Mengen der neu synthetisierten Alpha- und Beta-Ketten auf Polysomen unterschiedlicher Größe wurden durch tryptische Verdauung und Bestimmung der spezifischen Aktivitäten der jeweiligen Peptide gemessen. Die Ergebnisse zeigten, dass in normalem und beta-thalassämischem Knochenmark sowie in Retikulozyten die Produktion von Beta-Ketten, obwohl defizitär, überwiegend auf größeren Polysomen als die Produktion von Alpha-Ketten erfolgt. Bei einem Patienten mit schwerer Thalassämie und sehr geringer Produktion von Beta-Ketten im Knochenmark oder in Retikulozyten wurde festgestellt, dass die Delta-Ketten-Synthese überwiegend auf größeren Polysomen als die Alpha-Ketten-Synthese erfolgt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass in beta-thalassämischem sowie in nicht-thalassämischem Knochenmark und Retikulozyten jedes beta- und delta-mRNA die Protein-Synthese schneller initiiert als jedes alpha-mRNA und deuten darauf hin, dass das beta-mRNA im Kontakt mit Polyribosomen normalerweise funktioniert, aber quantitativ im beta-thalassämischen Knochenmark sowie in Retikulozyten defizitär ist. In einer ähnlichen Studie, die an Retikulozyten eines Patienten mit Hämoglobin-H-Krankheit durchgeführt wurde, wurde kein translationaler Defekt festgestellt, was auf ein normal funktionierendes mRNA im Kontakt mit Polyribosomen in diesem Zustand hindeutet. In beiden Thalassämien war die unausgeglichene Synthese von Alpha- und Beta-Ketten auf Polysomen ausgeprägter als in abgeschlossenen Ketten. Dieser Unterschied reflektiert möglicherweise eine kompensatorische Verzögerung in der Translation der nicht-thalassämischen Kette, die im Überschuss vorhanden ist.