Optimierung von 6,7-Disubstituierten-4-(arylamino)quinolin-3-carbonitrilen als oral aktive, irreversible Inhibitoren der Kinaseaktivität des menschlichen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors-2.

Eine Reihe neuer 6,7-disubstituierter-4-(arylamino)quinolin-3-carbonitril-Derivate, die als irreversible Inhibitoren des menschlichen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors-2 (HER-2) und des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) fungieren, wurde synthetisiert. Diese Verbindungen zeigten verbesserte Aktivitäten zur Hemmung der HER-2-Kinase und des Wachstums von HER-2-positiven Zellen im Vergleich zu unserem EGFR-Kinaseinhibitor 86 (EKB-569). Drei synthetische Routen wurden verwendet, um diese Verbindungen herzustellen. Sie wurden hauptsächlich durch Acylierung von 6-Amino-4-(arylamino)quinolin-3-carbonitrilen mit ungesättigten Säurechloriden oder durch Aminierung von 4-Chloro-6-(crotonamido)quinolin-3-carbonitrilen mit monocyclischen oder bicyclischen Anilinen hergestellt. Der dritte Weg wurde entwickelt, um ein Schlüsselintermediat, 6-Acetamido-4-Chloroquinolin-3-carbonitril, herzustellen, der einen sicheren Zyklisierungsprozess beinhaltete. Wir zeigen, dass das Anbringen einer großen lipophilen Gruppe in para-Position des 4-(arylamino) Rings zu einer verbesserten Potenz zur Hemmung der HER-2-Kinase führt. Wir zeigen auch die Bedeutung einer basischen Dialkylamino-Gruppe am Ende des Michael-Akzeptors für die Aktivität, aufgrund der intramolekularen Katalyse der Michael-Addition. Dies, zusammen mit verbesserter Wasserlöslichkeit, führte zu Verbindungen mitenhanced biologischen Eigenschaften. Wir präsentieren molekulare Modellierungsergebnisse, die im Einklang mit dem vorgeschlagenen Hemmmechanismus stehen. Bindungsstudien mit einer Verbindung, 25o (C-14 radiolabeled), zeigten, dass sie irreversibel an das HER-2-Protein in BT474-Zellen bindet. Darüber hinaus zeigte es eine ausgezeichnete orale Aktivität, insbesondere in HER-2-überexprimierenden Xenografts. Die Verbindung 25o (HKI-272) wurde für weitere Studien ausgewählt und befindet sich derzeit in Phase-I-Klinischen Studien zur Behandlung von Krebs.