突变肌节蛋白介导的家族性肥厚型心肌病中的异常 Ca2+ 反应

显性负突变肌节蛋白基因突变可导致家族性肥厚型心肌病（FHC），该疾病以左心室肥厚、心绞痛和呼吸困难为特征，并可能导致猝死。我们在本研究中报道，携带心脏肌球蛋白重链基因错义突变（alphaMHC(403/+)）的 FHC 小鼠模型在接受 calcineurin 抑制剂或 K(+)-channel 激动剂治疗后，出现了加重的肥厚、恶化的组织病理学改变，并存在早期死亡风险。尽管药理学靶点不同，但这两种药物均会增加野生型心肌细胞的舒张期 Ca(2+) 浓度；而 alphaMHC(403/+) 心肌细胞则未产生反应。使用 Ca(2+)-channel 拮抗剂进行预处理消除了野生型心肌细胞中的舒张期 Ca(2+) 变化，并预防了接受治疗的 alphaMHC(403/+) 小鼠出现过度肥厚反应。我们得出结论，导致 FHC 的肌节蛋白基因突变会引起启动肥厚反应的异常 Ca(2+) 反应。这些数据明确了突变肌节蛋白触发心肌细胞生长并重塑心脏通路中关键的 Ca(2+) 依赖性步骤，提供了环境影响 FHC 进展的确凿证据，并为这种常见的人类疾病提示了一种合理的治疗途径。