Inhibition du silence et vieillissement accéléré par la nicotinamide, un régulateur négatif putatif de la Sir2 de la levure et de la SIRT1 humaine

La protéine Sir2 de Saccharomyces cerevisiae est une histone désacétylase dépendante de NAD(+) qui joue un rôle essentiel dans le silence transcriptionnel, la stabilité du génome et la longévité. Un homologue humain de Sir2, SIRT1, régule l'activité du suppressor tumoral p53 et inhibe l'apoptose. La réaction de désacétylation de Sir2 génère deux produits : O-acétyl-ADP-ribose et nicotinamide, un précurseur de l'acide nicotinique et une forme de niacine/vitamine B(3). Nous montrons ici que la nicotinamide inhibe fortement le silence chez la levure, augmente la recombinaison rDNA et raccourcit la durée de vie réplicative à celle d'un mutant sir2. La nicotinamide abolît le silence et entraîne une délocalisation éventuelle de Sir2 même dans des cellules arrêtées en G(1), démontrant que l'hétérochromatine silencieuse nécessite une activité continue de Sir2. Nous montrons que des concentrations physiologiques de nicotinamide inhibent de manière non compétitive à la fois Sir2 et SIRT1 in vitro. Le degré d'inhibition par la nicotinamide (IC(50) < 50 microm) est égal ou meilleur que les inhibiteurs synthétiques les plus efficaces connus de cette classe de protéines. Nous proposons un modèle selon lequel la nicotinamide inhibe la désacétylation en se liant à une poche conservée adjacente au NAD(+), bloquant ainsi l'hydrolyse de NAD(+). Nous discutons de la possibilité que la nicotinamide soit un régulateur physiologiquement pertinent des enzymes Sir2.