Le BRAFV600E oncogène inhibe l'expression de BIM pour promouvoir la survie des cellules de mélanome

Les mutations somatiques activatrices de BRAF sont la première et la plus courante anomalie génétique détectée dans la genèse du mélanome humain. Cependant, le(s) mécanisme(s) par lequel BRAF activé promeut la progression du cycle cellulaire du mélanome et/ou la survie restent flous. Ici, nous démontrons que l'expression de BIM, un membre pro-apoptotique de la famille BCL-2, est inhibée par la signalisation BRAF-->MEK-->ERK dans les mélanocytes de souris et humains, ainsi que dans les cellules de mélanome humain. La privation de facteurs trophiques des mélanocytes conduit à une élévation de l'expression de BIM. Cependant, le réajout de facteurs trophiques ou l'activation d'une forme conditionnelle de BRAF(V600E) conduit à une inhibition rapide de l'expression de BIM. Dans les deux cas, l'inhibition de l'expression de BIM dépendait de l'activité de MEK1/2 et du protéasome. En accord avec ces observations, l'inhibition pharmacologique de BRAF(V600E) ou de MEK1/2 dans les cellules de mélanome humain (en utilisant respectivement PLX4720 et CI-1040) a conduit à une élévation frappante de l'expression de BIM. La réactivation de la signalisation BRAF-->MEK-->ERK a mené à la phosphorylation de BIM-EL sur la sérine 69 et à sa dégradation ultérieure. Fait intéressant, l'expression endogène de BIM dans les cellules de mélanome était insuffisante pour induire l'apoptose, à moins d'être combinée avec une privation de sérum. Dans ces circonstances, l'inhibition de l'expression de BIM par interférence par ARN a offert une protection partielle contre l'apoptose. Ces données suggèrent que la régulation de l'expression de BIM par la signalisation BRAF-->MEK-->ERK est un mécanisme par lequel le BRAF oncogène(V600E) peut influencer la physiologie aberrante des cellules de mélanome.