Aktuelle Entwicklungen von c-Met als therapeutisches Ziel bei hepatozellulärem Karzinom

Abnorme c-Met-Aktivität wurde mit der Entwicklung von hepatozellulärem Karzinom (HCC) in Verbindung gebracht, was darauf hindeutet, dass die Hemmung von c-Met therapeutisches Potenzial haben könnte. Klinische Studien mit nichtselektiven Kinasehemmern mit c-Met-Aktivität (tivantinib, cabozantinib, foretinib und golvatinib) bei Patienten mit HCC haben bisher jedoch keine signifikante Wirksamkeit gezeigt. Dieses Fehlen einer beobachteten Wirksamkeit könnte auf mehrere Faktoren zurückzuführen sein, einschließlich des Studiendesigns, des Fehlens einer Patientenauswahl nach dem Tumorstatus von c-Met und der vorherrschenden Off-Target-Aktivität dieser Wirkstoffe, was darauf hindeutet, dass die Hemmung von c-Met unvollständig sein könnte. Im Gegensatz dazu können selektive c-Met-Hemmer (tepotinib, capmatinib) in einem Dosierungsniveau verabreicht werden, das voraussichtlich eine vollständige Hemmung der Tumor-c-Met-Aktivität erreicht. Darüber hinaus können Ergebnisse aus frühen Studien genutzt werden, um das Design klinischer Studien mit diesen Wirkstoffen zu optimieren. Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass selektive c-Met-Hemmer eine antitumorale Aktivität bei HCC aufweisen, mit akzeptabler Sicherheit und Verträglichkeit bei Patienten mit Child-Pugh A-Leberfunktion. Laufende Studien wurden entworfen, um die Wirksamkeit und Sicherheit der selektiven c-Met-Hemmung im Vergleich zur Standardtherapie bei Patienten mit HCC zu bewerten, die anhand des Tumorstatus von c-Met ausgewählt wurden. Somit bleibt die Hemmung von c-Met ein aktives Forschungsfeld bei HCC, mit gut gestalteten Studien, die darauf abzielen, den Nutzen selektiver c-Met-Hemmer zu untersuchen. (Hepatology 2018;67:1132-1149).