Die Bindung der FIP200-Kralle zu p62 fördert die Bildung von Autophagosomen an Ubiquitin-Kondensaten

Der Autophagie-Ladungsrezeptor p62 erleichtert die Kondensation von fehlgefalteten, ubiquitin-positiven Proteinen und deren Abbau durch Autophagie, aber der molekulare Mechanismus der p62-Signalisierung zur Kern-Autophagie-Maschine ist unklar. Hier zeigen wir, dass die ungeordneten Reste 326-380 von p62 direkt mit dem C-terminalen Bereich (CTR) von FIP200 interagieren. Die kristallographische Struktur zeigt, dass der FIP200 CTR eine dimerische globuläre Domäne enthält, die wir aufgrund ihrer Form als "Kralle" bezeichnet haben. Die Interaktion von p62 mit FIP200 wird durch eine positiv geladene Tasche in der Kralle vermittelt, die durch die Phosphorylierung von p62 verstärkt wird, exklusiv zur Bindung von p62 an LC3B ist und den Abbau von ubiquitinierten Ladungen durch Autophagie fördert. Darüber hinaus verlangsamt die Rekrutierung des FIP200 CTR die Phasentrennung von ubiquitinierten Proteinen durch p62 in einem rekonstruierten System. Unsere Daten liefern die molekulare Basis für eine Wechselwirkung zwischen Ladungskondensation und Autophagosomenbildung.