内皮纤溶酶原激活物抑制剂-1对射血分数保留型心力衰竭发病机制的影响

引言：由射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）合并症驱动的内皮细胞（EC）功能障碍，已成为疾病进展的潜在促成因素，但HFpEF中EC特异性分子介质仍未完全明确。目的：鉴定参与HFpEF的EC特异性分子介质，并确定其在疾病发病机制中的功能作用。假说：基于小鼠HFpEF模型的组学分析，我们假设EC纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）是HFpEF发病机制的关键介质。方法：在通过高血压/代谢应激（60%热量来自猪油且水中添加L-NAME 0.5 g/L）诱导的HFpEF模型中使用雄性RiboTagEC（Cdh5CreERT2+/Rpl22HA/+）小鼠，或给予正常饮水和饮食作为对照。收集心脏和骨骼肌，进行大宗RNA测序（Bulk-seq）以及使用翻译核糖体亲和纯化试验联合RNA测序（TRAP-seq）的EC特异性翻译组分析。使用经受HFpEF诱导的雄性他莫昔芬诱导型内皮特异性PAI-1敲除小鼠（Cdh5CreERT2+/PAI-1flox/flox，PAI-1iEC KO）和对照小鼠（PAI-1flox/flox，PAI-1iEC+/+）测试EC PAI-1的功能作用。通过超声心动图、压力-容积（PV）环分析和平板运动测试评估心功能。使用Student’s t检验（p < 0.05）。结果：Bulk-seq和EC特异性TRAP-seq鉴定出PAI-1是HFpEF中心脏和骨骼肌EC中上调最显著的基因之一。Bulk-seq显示心脏中表达增加2.5倍（FC，log 2 FC=1.35），骨骼肌中增加12.2倍（log 2 FC = 3.61）。TRAP-seq显示心脏中增加1.75倍（log 2 FC=0.81），骨骼肌中增加4.76倍（log 2 FC = 2.25）。这些一致的发现促使我们研究EC PAI-1在HFpEF发病机制中的功能作用。在体重（对照组：40±4 g，n=10；KO组：38±6 g，n=11；p=0.319）和射血分数（对照组：54±6 %，n=10；KO组：54±5 %，n=12；p=0.686）相似的情况下，我们发现PAI-1iEC KO小鼠在HFpEF诱导10周后表现出舒张功能改善。具体而言，超声心动图显示KO小鼠的E/e′显著降低（对照组：27±4，n=10；KO组：24±3，n=12；p=0.018）。PV分析证实了这种改善，表现为舒张末期压力较低（对照组：19±2 mmHg，n=8；KO组：13±5 mmHg，n=10；p=0.009）、Tau降低（对照组：9.7±1.2 ms，n=8；KO组：8.6±1.0 ms，n=10；p=0.047）以及EDPVR常数β降低（对照组：0.20±0.05，n=6；KO组：0.10±0.03，n=6；p=0.017）。KO小鼠还表现出平板跑步距离的改善（对照组：179±35 m，n=10；KO组：214±40 m，n=12；p=0.043）。结论：内皮PAI-1导致HFpEF中的舒张功能障碍和运动能力下降。这些发现凸显了内皮PAI-1作为HFpEF潜在治疗靶点的价值。本摘要发表于American Physiology Summit 2026，仅以HTML格式提供。没有可下载的文件或PDF版本。Physiology编辑委员会未参与同行评审过程。