α-螺旋结构驱动膜中致淀粉样变淀粉样多肽聚集体自组装形成的早期阶段

人胰岛淀粉样多肽（hIAPP）是 2 型糖尿病中毒性胰岛淀粉样沉积物的主要成分。hIAPP 自组装形成聚集体，增加膜通透性并构成淀粉样斑块。揭示淀粉样蛋白自组装的机制是理解淀粉样蛋白毒性和治疗的关键。尽管结构相似，hIAPP 在大鼠体内的对应物——大鼠胰岛淀粉样多肽（rIAPP）却是无毒的。这些多肽为何表现出如此巨大的差异一直是个谜团。我们结合多尺度建模和理论解释了 hIAPP 与 rIAPP 截然不同的动力学特征：这种差异源于静电偶极相互作用。hIAPP 形成五聚体聚集体，其疏水残基朝向膜核心并稳定导水孔道。我们对孔径大小、hIAPP 多肽数量和聚集体形态进行了预测。我们展示了在 hIAPP 组装早期阶段曲率诱导应力以及 α-螺旋结构相对于 β-折叠的重要性。这与近期的荧光光谱实验结果一致。