L'hétérogénéité des fibroblastes associés au cancer dans les ganglions lymphatiques axillaires entraîne des métastases dans le cancer du sein par des mécanismes complémentaires

Bien que l'hétérogénéité des fibroblastes soit reconnue dans les tumeurs primaires, sa caractérisation et son impact sur les métastases demeurent inconnus. Ici, en combinant cytométrie en flux, immunohistochimie et séquençage d'ARN sur des échantillons de cancer du sein, nous identifions quatre sous-populations de fibroblastes associés au cancer (CAF) dans les ganglions lymphatiques métastatiques (LN). Deux sous-ensembles myofibroblastiques, CAF-S1 et CAF-S4, s'accumulent dans les LN et sont corrélés à l'invasion des cellules cancéreuses. En développant des tests fonctionnels sur des cultures primaires, nous démontrons que ces sous-ensembles favorisent la métastase par des fonctions distinctes. Alors que CAF-S1 stimule la migration des cellules cancéreuses et initie une transition épithéliale à mésenchymateuse par le biais des voies CXCL12 et TGFβ, les CAF-S4 hautement contractiles induisent l'invasion des cellules cancéreuses en 3 dimensions via le signaling NOTCH. Les patients présentant des niveaux élevés de CAF, en particulier CAF-S4, dans les LN au moment du diagnostic sont sujets à développer des métastases tardives à distance. Nos résultats suggèrent que l'accumulation des sous-ensembles de CAF dans les LN est un marqueur prognostique, suggérant que les sous-ensembles de CAF pourraient être examinés dans les LN axillaires au moment du diagnostic.