血小板衰老和去唾液酸化增加了凋亡启动和 BCL-XL 依赖性

摘要 血小板是短寿命的无核细胞，对初级止血至关重要，并在血栓形成、免疫、抗菌防御、神经变性以及癌症生长和转移中发挥公认的作用。它们在循环中的短暂寿命受血小板表面唾液酸残基的去除（去唾液酸化）以及线粒体凋亡途径的控制，其中抗凋亡蛋白 BCL-X L 的高表达是血小板存活所必需的。这种对 BCL-X L 的依赖性阻碍了近期开发的 BCL-X L 小分子抑制剂的临床应用，这些抑制剂在实体瘤和血液肿瘤中均显示出有前景的活性，但会导致靶向性血小板减少症。在此，我们研究了血小板去唾液酸化与凋亡之间的功能关系，以确定这些机制之间的串扰如何影响血小板寿命。我们发现血小板在循环中逐渐失去唾液酸残基，凋亡启动程度增加，从而导致衰老血小板发生去唾液酸化且极易发生凋亡。此外，通过内源性或外源性因素导致的血小板去唾液酸化会直接增加其对 BCL-X L 的依赖性并加速凋亡，而使用唾液酸酶抑制剂 DANA（2,3-dehydro-2-deoxy-N-acetylneuraminic acid）治疗可逆转这一过程。值得注意的是，近期释放到循环中的年轻血小板凋亡启动程度较低，且存活对 BCL-X L 的依赖性较小。与这些启动状态的变化一致，体外衰老的血小板表现出包括 BIM、BAK 和 PUMA 在内的多种促凋亡蛋白表达增加，同时 cleaved caspase 3 也随之增加。利用年轻血小板对 BCL-X L 较低的依赖性，使用促血小板生成素受体激动剂 romiplostim 刺激从头血小板生成可在体内预防 BH3 模拟物诱导的血小板减少症，并可能预防接受 BCL-X L 抑制剂治疗的患者发生严重血小板减少。