人类黑色素瘤中的代谢型谷氨酸受体 1 与谷氨酸信号传导

最近，已有多个实验室开始研究谷氨酸信号传导在癌症中的参与作用。在先前的研究中，我们报道了一种自发发生黑色素瘤的转基因小鼠模型。随后在这些小鼠中进行的研究发现，黑色素细胞中代谢型谷氨酸受体 1 (GRM1) 的异常表达在黑色素瘤的发病中起着关键作用。在第二个转基因品系中证实了 GRM1 在黑色素瘤发展中的病因学作用，该品系的 GRM1 表达受黑色素细胞特异性多巴色素互变异构酶启动子的调控。在部分人类黑色素瘤细胞系和活检组织中也检测到了 GRM1 的异位表达，表明黑色素细胞中 GRM1 的异常表达可能促进人类黑色素瘤的发展。GRM1 是一种七次跨膜结构域 G 蛋白偶联受体，通常在神经元细胞中表达并发挥功能，其配体谷氨酸是主要的兴奋性神经递质。本文显示人类黑色素瘤细胞释放升高水平的谷氨酸，提示可能存在自分泌环路。用 GRM1 拮抗剂（LY367385 或 BAY36-7620）或谷氨酸释放抑制剂（riluzole）处理表达 GRM1 的人类黑色素瘤细胞，会导致细胞增殖受到抑制以及细胞外谷氨酸水平降低。通过 p.o. 灌胃或 i.v. 注射 riluzole 处理人类黑色素瘤细胞异种移植瘤 18 天，与对照组相比，可抑制 50% 的肿瘤生长。这些数据提示了谷氨酸信号传导在人类黑色素瘤中的重要性，并表明抑制谷氨酸信号传导可能是黑色素瘤治疗的新靶点。