Die Hemmung mehrerer Knoten, die mTORC1, mTORC2 und PI3Kα anspricht, hemmt die PI3K/AKT/mTOR-Signalweg massiv in Modellen für Endometrium- und Brustkrebs.

HINTERGRUND: Während die PI3K/AKT/mTOR-Signalgebung eine entscheidende Rolle im Krebs spielt, hat die gezielte Beeinflussung dieses Signalwegs mit Einzelknotenhemmern aufgrund mehrerer bekannter Faktoren wie der Rückreaktivierung des Signalwegs, co-auftretenden Mutationen im Signalweg und systemischer Glukosedysregulation, die zu Hyperinsulinämie führt, eine begrenzte Wirksamkeit. Während Ansätze zur Hemmung mehrerer Knoten vielversprechende klinische Wirksamkeit gezeigt haben, benötigen sie eine weitere mechanistische Charakterisierung. METHODEN: Mit Modellen von Endometrium- und Brustkrebs bewerteten wir die Wirksamkeit eines Ansatzes zur Hemmung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs mit mehreren Knoten, der den dualen mTORC1/mTORC2-Hemmer Sapanisertib, den PI3Kα-Hemmer Serabelisib und eine insulinunterdrückende Diät nutzte. Die Hemmung der Signalgebung im Signalweg wurde im Vergleich zu einer Reihe von Einzelknotenhemmern über die Phosphorylierung von S6, AKT und 4E-BP1 gemessen. ERGEBNISSE: Die Kombination von Serabelisib und Sapanisertib unterdrückte die PI3K/AKT/mTOR-Signalgebung effektiver, insbesondere 4E-BP1, als Einzelknotenhemmer, darunter Alpelisib, Capivasertib, Inavolisib, Everolimus und mutanten-spezifische PI3K-Hemmer RLY-2608 und STX-478. Serabelisib plus Sapanisertib kombinierte effektiv mit einer Vielzahl anderer Therapien, wie Chemotherapien, zielgerichteten Hormontherapien und CDK4/6-Hemmern. In Xenograft-Modellen erzielten Sapanisertib, Serabelisib plus Paclitaxel/insulinunterdrückende Diät eine vollständige Hemmung des Tumorwachstums/Tumorrückgangs. SCHLUSSFOLGERUNG: Die Hemmung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs mit Serabelisib, Sapanisertib und ISD ist in präklinischen Modellen von Endometrium- und Brustkrebs äußerst wirksam und unterstützt die fortgesetzte klinische Entwicklung in diesen und anderen soliden Tumoren.