失神发作的病理生理学、共病与治疗的临床及实验见解

儿童和青少年的失神发作由于其非惊厥性质以及成年早期缓解发生率高，通常被认为是相对良性的。然而，近期的研究表明，30%的失神发作患儿存在药物难治性，60%的患儿受严重神经精神共病影响，包括注意力、认知、记忆和情绪受损。尤其是，注意力缺陷在癫痫确诊之前即可被检测到，即使在发作得到药物控制后仍可能持续存在，并因 valproic acid 单药治疗而加重。新的功能性MRI-脑磁图和功能性MRI-EEG研究提供了确凿的证据，表明失神发作患儿在发作开始前至少 1 min 即可在特定皮质网络中检测到血氧水平依赖信号振幅和频率的改变，棘慢波放电在发作起始时并非全身泛化的，且发作间期仍存在异常的皮质网络状态。从神经生物学角度来看，近期在非麻醉模型中进行的单细胞分辨率大型神经元群体电记录和成像表明，与主流观点相反，皮质机制而非单一的丘脑节律发生，是驱动发作生成及决定棘慢波频率的关键。尽管在群体水平上同步的发作期放电是皮质和丘脑活动的特征，但在连续的发作以及单次发作内的连续阵发周期中，单个皮质-丘脑和丘脑-皮质神经元仅被稀疏招募。新证据强化了以往关于基底核网络在失神发作中起关键作用的发现，特别是黑质 GABA能神经元在发作期放电的增加。因此，丘脑发作生成的关键特征是丘脑-皮质神经元所受抑制的显著增强，该抑制至少来源于两个途径：黑质和丘脑网状核。这无疑极大地促进了丘脑-皮质神经元总放电的发作期减少以及由T型钙通道介导的发作期簇状放电增加，尽管后者对于发作的表现并非必不可少。此外，在部分失神发作患儿及动物模型中，星形胶质细胞GABA转运蛋白 GAT-1 的功能丧失增强了丘脑抑制的发作期升高，而这种功能丧失并不一定源于其基因突变。综合来看，这些新的临床和实验发现为我们理解失神发作带来了颠覆性的范式转变，并要求对患儿谨慎选择初始单药治疗并进行持续的神经精神评估。本文对这些问题进行了探讨，以聚焦未来的临床和实验研究，并有助于确定同时治疗失神发作及其共病的新治疗靶点。