Impact des connaissances de domaine sur les prédictions aveugles des énergies de liaison par des calculs d'énergie libre alchimiques

Le consortium Drug Design Data Resource (D3R) organise des défis aveugles pour aborder les dernières avancées en méthodes computationnelles pour la prédiction de la pose des ligands, le classement d'affinité et les calculs d'énergie libre. Dans le contexte du deuxième Grand Défi D3R, plusieurs prédictions d'énergies libres de liaison aveugles ont été faites pour deux séries congeneriques d'inhibiteurs du récepteur X de Farsénoïde (FXR) avec un flux de travail semi-automatisé de calcul d'énergie libre alchimique utilisant les outils logiciels FESetup et SOMD. Une performance raisonnable a été observée dans des analyses rétrospectives de jeux de données littéraires. Néanmoins, les prédictions aveugles sur l'ensemble complet des jeux de données D3R étaient médiocres en raison des difficultés rencontrées avec le classement des composés variant selon leur charge nette. La performance a augmenté pour les prédictions restreintes à des sous-ensembles de composés portant la même charge nette. La divulgation des modes de liaison dérivés de la cristallographie par rayons X a maintenu ou amélioré la corrélation avec l'expérience lors de tours de prédictions ultérieurs. Les protocoles les mieux performants sur D3R set1 et set2 étaient comparables ou supérieurs aux prédictions faites uniquement sur la base de l'analyse des relations structure-activité (SAR) de la littérature, et comparables ou légèrement inférieurs aux meilleures soumissions d'autres groupes.