Un contrôle de qualité défectueux de l'autophagie dans l'hyperhomocystéinémie favorise le stress du réticulum endoplasmique et l'apoptose neuronale conséquente par protéotoxicité

L'homocystéine (Hcy), produite physiologiquement dans toutes les cellules, est un métabolite intermédiaire du métabolisme de la méthionine et de la cystéine. L'hyperhomocystéinémie (HHcy), résultant d'une erreur congénitale du métabolisme entraînant l'accumulation de niveaux élevés de Hcy, est associée à des lésions vasculaires, à une neurodégénérescence et à un déclin cognitif. En utilisant un modèle de HHcy dans des cellules neuronales, des neurones corticaux primaires et des zebres transgéniques, nous démontrons une diminution de l'autophagie et une neurotoxicité induite par Hcy associée à une dysfonction mitochondriale, à une fragmentation et à une apoptose. Nous constatons que cette dysfonction mitochondriale est due à une protéotoxicité induite par Hcy entraînant un stress du réticulum endoplasmique (RE). Nous montrons que cette protéotoxicité soutenue provient de la perturbation des voies autophagiques en amont par une activation aberrante de mTOR, et que le stress protéotoxique agit comme un signal pro-activant pour aggraver un stress RE soutenu qui culmine en apoptose mitochondriale dans les systèmes modèles de HHcy. En utilisant des chaperons chimiques pour atténuer le stress RE soutenu, la protéotoxicité induite par Hcy et la neurotoxicité conséquente ont été récupérées. Nous sauvons également la létalité neuronale par activation de l'autophagie, réduisant ainsi la protéotoxicité et le stress RE. Nos résultats ouvrent la voie à des stratégies nouvelles pour le traitement des pathologies neurologiques et cognitives rapportées dans la HHcy, soit par activation de l'autophagie en amont, soit par suppression du stress RE en aval. Vidéo Résumé.