Die Protein-Kinase SGK vermittelt Überlebenssignale durch Phosphorylierung des Forkhead-Transkriptionsfaktors FKHRL1 (FOXO3a)

Serum- und glukokortikoid-induzierbare Kinasen (SGKs) bilden eine neuartige Familie von Serin/Threonin-Kinasen, die als Reaktion auf eine Vielzahl von extrazellulären Stimuli aktiviert werden. SGKs stehen im Zusammenhang mit Akt (auch PKB genannt), einer Serin/Threonin-Kinase, die eine entscheidende Rolle bei der Förderung des Zellüberlebens spielt. Wie Akt werden SGKs durch die Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) aktiviert und translozieren bei Wachstumsfaktor-Stimulation in den Zellkern. Die physiologischen Substrate und zellulären Funktionen von SGKs waren jedoch noch zu identifizieren. Wir haben die Hypothese aufgestellt, dass SGKs die zellulären Funktionen in Zusammenarbeit mit Akt regulieren, indem sie gemeinsame Ziele im Zellkern phosphorylieren. Die am besten charakterisierten nukleären Substrate von Akt sind Transkriptionsfaktoren der Forkhead-Familie. Akt phosphoryliert Forkhead-Transkriptionsfaktoren wie FKHRL1, was zu einem Verlassen von FKHRL1 aus dem Zellkern und der anschließenden Abschaltung von FKHRL1-Zielgenen führt. Hier zeigen wir, dass SGK1, ähnlich wie Akt, das Zellüberleben fördert und dies teilweise durch die Phosphorylierung und Inaktivierung von FKHRL1 tut. Allerdings zeigen SGK und Akt Unterschiede hinsichtlich der Effizienz, mit der sie die drei regulatorischen Stellen auf FKHRL1 phosphorylieren. Während beide Kinasen Thr-32 phosphorylieren können, zeigt SGK eine ausgeprägte Vorliebe für Ser-315, während Akt Ser-253 bevorzugt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass SGK und Akt möglicherweise koordiniert die Funktion von FKHRL1 regulieren, indem sie diesen Transkriptionsfaktor an unterschiedlichen Stellen phosphorylieren. Die effiziente Phosphorylierung dieser drei Stellen auf FKHRL1 durch SGK und Akt scheint entscheidend für die Fähigkeit von Wachstumsfaktoren zu sein, die FKHRL1-abhängige Transkription zu unterdrücken, wodurch verhindert wird, dass FKHRL1 die Zellzyklusarrest und Apoptose induziert. Diese Ergebnisse zeigen, dass SGK in Zusammenarbeit mit Akt wirkt, um die Effekte der PI3K-Aktivierung innerhalb des Zellkerns zu verbreiten und die biologischen Outputs der PI3K-Signalisierung, einschließlich Zellüberleben und Zellzyklusprogression, zu vermitteln.