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Der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)/Akt/mammalian target of rapamycin-Inhibitor (mTOR)-Weg ist häufig konstitutiv in menschlichen Tumorzellen aktiviert, was einzigartige Möglichkeiten für therapeutische Interventionen gegen Krebs bietet. NVP-BEZ235 ist ein Derivat von Imidazo4,5-cquinolin, das die Aktivität von PI3K und mTOR durch Bindung an die ATP-Bindungsstelle dieser Enzyme hemmt. In zellulären Systemen mit menschlichen Tumorzelllinien kann dieses Molekül die dysfunktionale Aktivierung des PI3K-Wegs effektiv und spezifisch blockieren und einen G(1)-Arrest induzieren. Die zelluläre Aktivität von NVP-BEZ235 übersetzt sich gut in in vivo-Modellen menschlicher Krebserkrankungen. Das Verbindungen wurde gut vertragen, zeigte Krankheitsstase bei oraler Verabreichung und erhöhte die Wirksamkeit anderer Antikrebsmittel bei in vivo-Kombinationsstudien. Ex vivo-pharmakokinetische/pharmakodynamische Analysen von Tumorgeweben zeigen eine zeitabhängige Korrelation zwischen der Konzentration des Verbindungsstoffes und der Hemmung des PI3K/Akt-Wegs. Insgesamt zeigen die präklinischen Daten, dass NVP-BEZ235 ein potenter dualer PI3K/mTOR-Modulator mit günstigen pharmazeutischen Eigenschaften ist. NVP-BEZ235 befindet sich derzeit in klinischen Phase-I-Studien.
Maira et al. (Di.) haben diese Frage untersucht.