Zielgerichtete HER3-Funktionen, die tumorigenes Signalwesen in HER2-amplifizierten Krebsarten antreiben

Die effektive Inaktivierung des HER2-HER3-Tumortreibers bleibt aufgrund der herausfordernden Eigenschaften der Pseudokinase HER3 schwer fassbar. Wir berichten über eine Struktur-Funktions-Studie der konstitutiven HER2-HER3-Signalgebung, um Möglichkeiten zum Targeting zu identifizieren. Die allosterische Aktivierung der HER2-Kinase-Domäne (KD) durch die HER3-KD ist für das tumorigenische Signalwesen erforderlich und kann potenziell durch allosterische Inhibitoren angevisiert werden. Die ATP-Bindung innerhalb der katalytisch inaktiven HER3-KD bietet strukturelle Stabilität, die wichtig für das Signalwesen ist, aber dies wird von kleinen molekularen ATP-Analoga, die hier in einer bosutinib-gebundenen Kristallstruktur berichtet werden, nachgeahmt und nicht entgegengewirkt. Mutationsbedingte Störung der ATP-Bindung und molekulardynamische Simulation der apo-KD von HER3 identifizieren eine konformationale Kopplung der ATP-Tasche mit einer hydrophoben AP-2-Tasche, ähnlich wie bei EGFR, die für das tumorigenische Signalwesen kritisch und für das Targeting machbar ist. Der Wert dieser potenziellen Zielstandorte wird in Tumorwachstums-Assays unter Verwendung genetischer Ersetzungstechniken bestätigt.