Heterodimeres IL-15 (hetIL-15) reduziert zirkulierende Tumorzellen und Metastasenbildung und verbessert Chemotherapie und Chirurgie im 4T1-Mausmodell des TNBC

Die Immuntherapie hat sich als gangbare Methode in der Krebstherapie etabliert, wobei Zytokine von großem Interesse sind. Interleukin IL-15 (IL-15), ein Zytokin, das zytotoxische Immunzellen unterstützt, wurde erfolgreich als Anti-Krebs- und anti-metastatisches Mittel getestet, jedoch wurden Kombinationen mit konventionellen Chemotherapie- und Chirurgieprotokollen nicht umfassend untersucht. Wir haben heterodimeres IL-15 (hetIL-15) produziert, das in mehreren murinen Krebsmodellen eine antitumorale Wirksamkeit gezeigt hat und in klinischen Studien für metastatische Krebserkrankungen evaluiert wird. In dieser Studie untersuchten wir die therapeutischen Effekte von hetIL-15 in Kombination mit Chemotherapie und Chirurgie im 4T1-Mausmodell des metastatischen triple-negativen Brustkrebses (TNBC). Die Monotherapie mit hetIL-15 zeigte starke anti-metastatische Effekte, indem sie die Anzahl der zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) verringerte und die Kolonisation der Tumorzellen in der Lunge kontrollierte. Die Behandlung mit hetIL-15 in Kombination mit Doxorubicin führte zu einer verbesserten anti-metastatischen Aktivität und einer verlängerten Überlebenszeit der Tiere. Die systematische Analyse des Immunphäotyps zeigte, dass das chemoimmuntherapeutische Regime das tumorinduzierte Ungleichgewicht der polymorphkernigen myeloid-abgeleiteten Suppressorzellen (PMN-MDSCs) zugunsten der zytotoxischen Effektorenzellen verschob, indem sowohl PMN-MDSCs verringert als auch die Frequenz und Aktivierung von Effektor-(CD8+ T- und NK-)Zellen erhöht wurden. Die Tumorresektion, unterstützt durch neoadjuvante und adjuvante Verabreichung von hetIL-15, entweder allein oder in Kombination mit Doxorubicin, führte zur Heilung von etwa der Hälfte der behandelten Tiere und zur Entwicklung einer Anti-4T1-Tumorimmunität. Unsere Ergebnisse zeigen ein signifikantes anti-metastatisches Potenzial von hetIL-15 in Kombination mit Chemotherapie und Chirurgie und legen nahe, diese Kombination zur Behandlung von TNBC zu prüfen.