L'enzyme dégradant l'insuline identifiée comme un gène candidat de susceptibilité au diabète chez les rats GK

L'analyse génétique du rat GK diabétique a révélé plusieurs loci de susceptibilité au diabète. Des souches congéniques ont été établies pour le principal locus de diabète, Niddm1, par transfert des allèles GK sur le génome du rat F344 normoglycémique. Niddm1 a été disséqué en deux sous-loci, physiquement séparés dans les souches congéniques Niddm1b et Niddm1i, chacune ayant au moins un gène de susceptibilité à la maladie. Ici, nous avons cartographié Niddm1b à 1 cM par caractérisation génétique et pathophysiologique de nouvelles sous-souches congéniques pour le locus. Le gène codant pour l'enzyme dégradante de l'insuline (IDE:) a été localisé dans cette région de 1 cM, et les deux substitutions d'acides aminés (H18R et A890V) identifiées dans l'allèle GK ont réduit l'activité de dégradation de l'insuline de 31 % dans des cellules transfectées. Cependant, lorsque les variants H18R et A890V ont été étudiés séparément, aucun effet n'a été observé, démontrant un effet synergique des deux variants sur la dégradation de l'insuline. Aucun effet sur la dégradation de l'insuline n'a été observé dans les lysats cellulaires, indiquant que l'effet est couplé à l'internalisation de l'insuline médiée par les récepteurs. Les rats congéniques ayant l'allèle IDE: GK présentaient une hyperglycémie post-prandiale, une lipogenèse réduite dans les cellules adipeuses, une prise transmembranaire de glucose stimulée par l'insuline atténuée et une dégradation de l'insuline réduite dans le muscle isolé. L'analyse de souches de rats supplémentaires a démontré que l'allèle IDE: dysfonctionnel était unique aux GK. Ces données soulignent un rôle important pour IDE: dans le phénotype diabétique chez GK.