用于结直肠癌肝转移患者临床前药物反应测试的新型患者来源类器官异种移植模型

背景：结直肠癌（CRC）患者的癌症相关死亡主要是由结直肠癌肝转移（CLMs）的发展引起的。如何筛选敏感的化疗和靶向治疗是改善CLM患者预后的关键要素。本研究旨在建立基于CRC患者来源类器官的异种移植肝转移（PDOX-LM）模型，以重现临床药物反应。方法：我们将人CRC原发肿瘤来源的类器官移植到小鼠脾脏中，以在小鼠肝脏中获得异种移植肝转移。利用免疫组织化学（IHC）染色、全外显子和RNA测序以及药物反应测试，来鉴定PDOX-LM模型与供体肝转移之间在生物学和遗传特征以及药物反应方面的同质性。结果：我们成功建立了CLM患者来源的PDOX-LM模型。IHC染色显示，供体肝转移中CEA、Ki67、VEGF、FGFR2的阳性表达在匹配的异种移植肝转移中也得到了良好保留。全外显子测序和转录组分析显示，异种移植和供体肝转移在体细胞变异（一致性频率 ≥ 0.90）和驱动基因共表达（Pearson相关系数高达0.99，P = 0.001）方面高度一致。此外，药物反应测试表明，PDOX-LM模型能够高度重现对mFOLFOX6方案的临床反应。结论：该PDOX-LM模型通过保留供体肝转移的组织学和遗传学特征，为个体肿瘤的临床前测试提供了一个更便捷且信息更丰富的平台。该技术在预测接受化疗的CLM患者的治疗敏感性方面具有广阔前景。