Metabolisches Profiling der Funktion des rechten Ventrikels und der pulmonalen Vaskularisation offenbart zirkulierende Biomarker der pulmonalen Hypertonie

HINTERGRUND Pulmonale Hypertonie und damit verbundene rechtsventrikuläre (RV) Dysfunktion sind wichtige Bestimmungsfaktoren der Morbidität und Mortalität, die optimal durch invasive hämodynamische Messungen charakterisiert werden. ZIELE Diese Studie sollte bestimmen, ob die Metabolitenprofilierung Plasma-Signaturen der rechtsventrikulären-pulmonalen Gefäß (RV-PV) Dysfunktion identifizieren kann. METHODEN Wir maßen Plasma-Konzentrationen von 105 Metaboliten mittels gezielter Massenspektrometrie bei 71 Personen (Entdeckungskohorte), die eine umfassende physiologische Bewertung mit rechtsseitiger Herzkatheteruntersuchung und Radionuklidventrikulographie in Ruhe und während der Exercitation durchliefen. Unsere Ergebnisse wurden in einer zweiten Kohorte, die invasive hämodynamische Bewertungen erhielt (n = 71), sowie in einer unabhängigen Kohorte mit oder ohne bekannte pulmonale arterielle (PA) Hypertonie (n = 30) validiert. ERGEBNISSE In der Entdeckungskohorte waren 21 Metaboliten mit 2 oder mehr hämodynamischen Indikatoren der RV-PV-Funktion assoziiert (d.h. Ruhelage des rechten Vorhofdrucks, mittlerer PA-Druck, pulmonale Gefäßwiderstand PVR und PVR sowie PA-Druck-Flow-Antwort ΔPQ während der Exercitation). Wir identifizierten neuartige Assoziationen der RV-PV-Dysfunktion mit zirkulierenden Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO)-abhängigen Tryptophan-Metaboliten (TMs), Tricarbonsäurezwischenprodukten und Purinmetaboliten und bestätigten zuvor beschriebene Assoziationen mit Bestandteilen des Arginin-Stickstoffmonoxid-Stoffwechselwegs. IDO-TM-Spiegel waren umgekehrt mit der RV-Ejektionsfraktion assoziiert und waren besonders gut mit der PVR während der Exercitation und ΔPQ korreliert. Multisite-Probenahme zeigte die transpulmonale Freisetzung von IDO-TMs. IDO-TMs identifizierten auch RV-PV-Dysfunktion in einer Validierungskohorte mit bekannten Risikofaktoren für pulmonale Hypertonie und bei Patienten mit etablierter PA-Hypertonie. SCHLUSSFOLGERUNGEN Die metabolische Profilierung identifizierte reproduzierbare Signaturen der RV-PV-Dysfunktion und hob sowohl neue Biomarker als auch Wege zur weiteren funktionalen Charakterisierung hervor.