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La structure du mutant inactif sur le plan catalytique (C215S) de la protéine-tyrosine phosphatase humaine 1B (PTP1B) a été résolue à haute résolution dans deux complexes. Dans le premier, des cristaux ont été cultivés en présence de bis-(para-phosphophényl) méthane (BPPM), un substrat synthétique de faible poids moléculaire à haute affinité (Km = 16 µM), et la structure a été affinée à un facteur R de 18,2 % à une résolution de 1,9 A. Dans le second, des cristaux ont été cultivés à une concentration saturante de phosphotyrosine (pTyr), et la structure a été affinée à un facteur R de 18,1 % à 1,85 A. Les cartes de Fourier de différence ont montré que le BPPM se lie à la PTP1B de deux manières mutuellement exclusives, l'une dans laquelle il occupe le site de liaison canonique du pTyr (le site actif), et l'autre dans laquelle un groupement phosphophényl interagit avec un ensemble de résidus qui n'avaient pas été précédemment observés comme liant les phosphates aryliques. L'identification d'une seconde molécule de pTyr au même site dans le complexe PTP1B/C215S-pTyr confirme que ces résidus constituent un site de liaison de phosphate aryle non catalytique de faible affinité. L'identification d'un second site de liaison des phosphates aryliques adjacent au site actif fournit un paradigme pour la conception d'inhibiteurs PTP1B à liaison forte et hautement spécifiques qui peuvent s'étendre à la fois au site actif et au site non catalytique adjacent. Cette conception peut être réalisée en reliant deux petits ligands qui sont individuellement ciblés sur le site actif et le site non catalytique proximal.
Puius et al. (Mar,) ont étudié cette question.