Potentiel thérapeutique des inhibiteurs de JAK2

La découverte d'une mutation activateur de la tyrosine kinase JAK2V617F dans les néoplasies myéloprolifératives (NMP), la polycythémie vraie (PV), la thrombocytémie essentielle (TE) et la myélofibrose primaire (MFP) a conduit au développement d'inhibiteurs de JAK2, dont plusieurs sont actuellement évalués dans des études cliniques de phase I/II. Il est important de reconnaître que, étant donné que la mutation V617F est localisée dans une région en dehors de la poche de liaison de l'ATP (adénosine triphosphate) de l'enzyme JAK2, les inhibiteurs compétitifs de l'ATP de la kinase JAK2 (comme les inhibiteurs de JAK2 actuellement en clinique) ne sont pas susceptibles de faire la distinction entre les enzymes JAK2 de type sauvage et mutantes. Par conséquent, les inhibiteurs de JAK2, en raison de leur activité presque équivalente contre le JAK2 de type sauvage, qui est important pour l'hématopoïèse normale, peuvent avoir une myélosuppression indésirable comme effet secondaire attendu, s'ils sont administrés à des doses visant à inhiber complètement l'enzyme JAK2 mutante. Bien qu'ils puissent s'avérer efficaces pour contrôler l'hyperprolifération des cellules hématopoïétiques dans la PV et la TE, ils peuvent ne pas être capables d'éliminer les clones mutants. D'un autre côté, les inhibiteurs de JAK peuvent avoir un grand bénéfice thérapeutique en contrôlant la maladie chez les patients atteints de NMP souffrant de signes débilitants (par exemple, splénomégalie) ou de symptômes constitutionnels (qui résultent présumément de niveaux élevés de cytokines circulantes qui signalent à travers les enzymes JAK). En effet, les principaux bénéfices cliniques observés jusqu'à présent chez les patients atteints de MFP ont été une réduction significative de la splénomégalie, l'élimination des symptômes invalidants liés à la maladie et une prise de poids. Plus important encore, les patients avec et sans la mutation JAK2V617F semblent bénéficier dans la même mesure. Dans cette revue, nous résumons l'expérience clinique actuelle avec les inhibiteurs de JAK2 dans les NMP.