Der PD1:PD-L1/2-Weg von der Entdeckung zur klinischen Umsetzung

Das Immunsystem hat die schwierige Herausforderung, eine Vielzahl von mikrobakteriellen Pathogenen zu erkennen und sich gegen sie zu verteidigen, während gleichzeitig eine Selbstreaktivität vermieden werden muss. T-Lymphozyten fungieren als Effektoren und Regulatoren des Immunsystems. Während der zentrale Toleranzmechanismus zur Deletion der Mehrheit der selbstreaktiven T-Lymphozyten während der thymischen Selektion führt, entkommt ein Teil der selbstreaktiven Lymphozyten in die Peripherie und behält das Potenzial, destruktive Autoimmunpathologie zu verursachen. Das Immunsystem hat verschiedene Mechanismen entwickelt, um solche auto-reaktiven T-Zellen einzuschränken und die periphere Toleranz aufrechtzuerhalten, einschließlich T-Zell-Anergie, Deletion und Suppression durch regulatorische T-Zellen (TRegs). Diese Effekte werden durch ein komplexes Netzwerk stimulierender und hemmender Rezeptoren reguliert, die auf T-Zellen und ihren Liganden exprimiert werden und zelluläre Signale liefern, die das Ergebnis der Begegnung von T-Zellen mit cognaten Antigenen bestimmen. Unter den hemmenden Immunmediatoren spielt der Weg, der aus dem programmierten Zellsterben 1 (PD-1) Rezeptor (CD279) und seinen Liganden PD-L1 (B7-H1, CD274) und PD-L2 (B7-DC; CD273) besteht, eine entscheidende Rolle bei der Induktion und Aufrechterhaltung der peripheren Toleranz sowie bei der Erhaltung der T-Zell-Homöostase. Im Gegensatz zu seiner vorteilhaften Rolle in der Selbsttoleranz vermittelt der PD-1: PD-L1/L2-Weg starke hemmende Signale, die die Expansion und Funktion von T-Effektorenzellen verhindern und nachteilige Auswirkungen auf die antivirale und antitumorale Immunität haben. Therapeutisches Targeting dieses Weges hat zu einer erfolgreichen Verbesserung der T-Zell-Immunität gegen virale Pathogene und Tumoren geführt. Hier werden wir einen kurzen Überblick über die Eigenschaften der Komponenten des PD-1-Weges, die durch PD-1-Auslösung regulierten Signalereignisse und deren Folgen für die Funktion der T-Effektorenzellen geben.