基于全外显子组测序的南印度近亲婚配家族非综合征型耳聋遗传学诊断

背景与目的：遗传性耳聋是各类残疾中最常见的听力障碍。近亲婚配人群中常染色体隐性遗传病的发生率被发现是普通人群的两倍。本研究旨在阐明南印度近亲婚配家族中非综合征型耳聋（NSHL）的表型和遗传复杂性。材料与方法：对常见致聋基因（GJB2、GJB6、SLC26A4 和 MTRNR1）呈阴性的 NSHL 个体进行全外显子组测序（WES）。将鉴定出的候选变异与使用 Automap 工具识别的 ROH 区域进行关联。采用 Sanger 测序进行验证，随后对可获取样本的家族成员进行共分离分析。利用计算机模拟结构方法和 ACMG 指南分析候选变异的影响。结果：WES 在 SIX1、MYO7A、MYO3A 和 MYO15A 基因中鉴定出包括无义突变（stop-gain）、插入缺失（indel）和错义突变在内的变异。3 个变异被归类为可能致病性，1 个变异为临床意义未明变异（VUS），1 个变异为可能良性。在 ROH 区域内鉴定出 MYO15A 和 MYO7A 的纯合变异，提示常染色体隐性遗传。此外，还鉴定出 SIX1 和 MYO3A 基因中的 2 个杂合变异。本研究表明受累个体的耳聋具有高度的基因型和表型异质性。结论：这种将纯合子定位与 WES 相结合的整合策略可有效诊断受累个体的 NSHL。对近亲婚配家族中的 NSHL 进行进一步的基因筛查和特征解析也是必要的。在高危人群中进行基因检测可能是诊断儿童遗传性耳聋的一种有价值的方法。