Gestörte Entwicklung der pulmonalen Gefäße und pulmonale Hypertonie bei transgenen Mäusen mit Überexpression von Transforming Growth Factor-α

Die pulmonale Gefäßerkrankung spielt eine wichtige Rolle bei der Morbidität und Mortalität bei Lungenkrankheiten bei Säuglingen und Erwachsenen, bei denen erhöhte Werte von Transforming Growth Factor (TGF)-alpha und seinem Rezeptor EGFR assoziiert wurden. Das Ziel dieser Studie war es, zu bestimmen, ob die Überexpression von TGF-alpha die Entwicklung der pulmonalen Gefäße stört und pulmonale Hypertonie verursacht. Die lungenspezifische Expression von TGF-alpha in transgenen Mäusen wurde mit dem menschlichen Surfactant-Protein (SP)-C Promotor gesteuert. Pulmonale Arteriogramme und arterielle Zählungen zeigen, dass die Entwicklung der pulmonalen Gefäße bei TGF-alpha-Mäusen erheblich gestört war. TGF-alpha-Mäuse entwickelten schwere pulmonale Hypertonie und vaskuläre Remodellierung, die durch eine abnormal umfangreiche Muskelbildung kleiner pulmonaler Arterien gekennzeichnet war. Die Entwicklung der pulmonalen Gefäße wurde signifikant verbessert und pulmonale Hypertonie sowie vaskuläre Remodellierung wurden bei bi-transgenen Mäusen, die sowohl TGF-alpha als auch einen dominant-negativen mutierten EGF-Rezeptor unter der Kontrolle des SP-C-Promotors exprimierten, verhindert. Der vaskuläre endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF-A), ein wichtiger angiogenetischer Faktor, der vom distalen Epithel produziert wird, war in den Lungen von TGF-alpha-Erwachsenen und in den Lungen von Säuglings-TGF-alpha-Mäusen vor nachweisbaren Anomalien in der pulmonalen Gefäßentwicklung verringert. Daher verursachte die Überexpression von TGF-alpha schwere pulmonale Gefäßerkrankungen, die durch EGFR-Signalgebung in distalen Epithelzellen vermittelt wurden. Reduktionen in VEGF können zur Pathogenese der pulmonalen Gefäßerkrankung bei TGF-alpha-Mäusen beitragen.