Activité à large spectre de l'inhibiteur de la kinase de point de contrôle 1 Prexasertib en tant qu'agent unique ou chimiopotentiant à travers une gamme de modèles tumoraux pédiatriques précliniques

OBJECTIF : Les inhibiteurs de la kinase de point de contrôle 1 (CHK1) potentialisent les effets dommageables de la thérapie cytotoxique sur l'ADN et/ou favorisent des niveaux élevés de stress de réplication, conduisant à la mort des cellules tumorales. Le Prexasertib (LY2606368) est un inhibiteur de CHK1 à petite molécule actuellement en évaluation clinique dans plusieurs cancers adultes et pédiatriques. Dans cette étude, le prexasertib a été testé dans un large panel de modèles précliniques de malignités solides pédiatriques seul ou en combinaison avec une chimiothérapie. CONCEPTION EXPÉRIMENTALE : Le traitement par prexasertib dans des lignées cellulaires de sarcome pédiatrique a été analysé par Western blot et imagerie à contenu élevé. L'activité antitumorale du prexasertib en tant qu'agent unique ou en combinaison avec différentes chimiothérapies a été explorée dans des modèles murins dérivés de lignées cellulaires (CDX) et des xénogreffes dérivées de patients (PDX) représentant neuf histologies cancéreuses pédiatriques différentes. RÉSULTATS : , entraînant l'activation de la réponse aux dommages de l'ADN. Deux modèles PDX de tumeurs desmoïdes à petites cellules rondes et un modèle CDX de tumeur rhabdoïde maligne ont répondu au prexasertib avec régression complète. La monothérapie par prexasertib a également provoqué des réponses robustes dans des modèles murins de rhabdomyosarcome. L'administration simultanée avec une chimiothérapie était suffisante pour surmonter la résistance innée ou prévenir la résistance acquise au prexasertib dans des modèles précliniques de neuroblastome, d'ostéosarcome et de sarcome d'Ewing, ou de rhabdomyosarcome alvéolaire, respectivement. CONCLUSIONS : Le prexasertib a des effets antitumoraux significatifs en tant que monothérapie ou en combinaison avec une chimiothérapie dans de multiples modèles précliniques de cancer pédiatrique. Ces résultats soutiennent une enquête plus approfondie sur le prexasertib dans les malignités pédiatriques.