Les mutations de type missense dans le transporteur ABCB6 causent une pseudohyperkaliémie familiale dominante

La pseudohyperkaliémie familiale (PF) est un trait dominant des globules rouges caractérisé par une augmentation du K(+) sérique dans le sang total stocké à température ambiante ou en dessous, sans anomalies hématologiques supplémentaires. L’analyse de mappage génétique fonctionnel et de séquençage des gènes candidats dans l’intervalle critique 2q35-q36 a identifié - chez 20 individus affectés parmi trois familles multigénérationnelles atteintes de PF - deux nouvelles mutations de type missense hétérozygotes dans le gène ABCB6 qui co-segrégaient avec le phénotype de la maladie. Les deux substitutions génomiques ont modifié deux nucléotides adjacents au sein du codon 375 d’ABCB6, un transporteur de porphyrine qui, dans les membranes érythrocytaires, porte le système antigénique du groupe sanguin Langereis. La mutation ABCB6 R375Q n’a pas modifié les niveaux d’ARNm ou de protéine, ni la localisation de la protéine dans les érythrocytes matures ou les cellules précurseurs érythroïdes, mais on prédit qu’elle modifie légèrement la structure de la protéine. Les niveaux d’ARNm et de protéine ABCB6 augmentent lors de la différenciation érythroïde in vitro des précurseurs érythroïdes CD34(+) et des lignées cellulaires d’érythroleucémie HEL et K562. Ces données suggèrent que les deux mutations de type missense dans le résidu 375 du polypeptide ABCB6 trouvées chez des individus affectés de familles avec PF liée au chromosome 2 pourraient contribuer à la fuite de K(+) des globules rouges caractéristique de cet état.