Kritische Beziehung zwischen dem Potenzial der TCR-Signalgebung und der TCR-Affinität während der Thymozytenselektion

Ob ein sich entwickelnder Thymozyt positiv oder negativ selektiert wird, wird als abhängig von der Affinität/Avidität seines TCR für die im Thymus exprimierten MHC/Pepid-Liganden angesehen. Vermutlich übertragen sich Unterschiede in der Affinität auf Unterschiede in der Potenz der darauf folgenden TCR-vermittelten Signale, und diese Unterschiede in der Signalstärke bestimmen das Ergebnis der Thymozytenselektion. Es gibt jedoch wenig direkte Beweise für eine Beziehung zwischen der TCR-Ligand-Affinität und der Signalstärke während der positiven und negativen Selektion. Der TCR-Komplex enthält mehrere Signalmotive, bekannt als immunrezeptor-Tyrosin-basierte Aktivierungsmotive (ITAMs), die für die T-Zell-Aktivierung erforderlich sind. Um die Auswirkungen der TCR-Signalstärke auf die Selektion zu untersuchen, wurde das Signalisierungspotenzial des TCR modifiziert, indem transgene TCR-Zeta-Ketten mit entweder drei, einer oder null ITAMs für die endogene (3-ITAM) Zeta-Kette eingesetzt wurden. Diese Zeta-Kettenvarianten wurden dann in verschiedene alphabetaTCR-transgene Hintergründe eingekreuzt. Wir berichten, dass Verringerungen des TCR-Signalgebungspotenzials unterschiedliche Auswirkungen auf die Selektion von Thymozyten, die verschiedene TCRs exprimieren, haben und dass die Notwendigkeit für Zeta-Ketten-ITAMs entscheidend von der Spezifität und anscheinend von der Affinität des TCR für seine selektierenden Liganden abhängt.