Analyse des klinischen Versagens von Anti-Tau- und Anti-Synuclein-Antikörpern bei Neurodegeneration unter Verwendung eines quantitativen systempharmakologischen Modells

Missgefaltete Proteine bei Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit folgen einer gut definierten, connectomik-basierten räumlichen Progression. Mehrere Anti-Tau- und Anti-alpha-Synuclein (aSyn) Antikörper konnten trotz erheblicher Zielbindung in der experimentell zugänglichen cerebrospinalen Flüssigkeit (CSF) keinen klinischen Nutzen in klinischen Studien bieten. Der vorgeschlagene Wirkmechanismus besteht darin, die neuronale Aufnahme oligomerer Proteine aus dem synaptischen Spalt zu reduzieren. Wir haben ein quantitatives systempharmakologisches (QSP) Modell entwickelt, um die intrasynaptische Sekretion, Diffusion und Antikörperbindung im synaptischen Spalt, die postsynaptische Membranbindung und die Internalisation von monomerem und oligomerem Tau- und aSyn-Protein quantitativ zu simulieren. Die Integration mit einem physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modell ermöglichte es uns, klinische Studien zu den Anti-Tau-Antikörpern Gosuranemab, Tilavonemab, Semorinemab und zu den Anti-aSyn-Antikörpern Cinpanemab und Prasineuzumab zu simulieren. Die maximale Zielbindung für monomeres Tau wurde mit 45% (Semorinemab) bis 99% (Gosuranemab) in CSF, 30% bis 99% in ISF, aber nur 1% bis 3% im synaptischen Spalt simuliert, was zu einer Reduktion von weniger als 1% bei der Aufnahme von oligomerem Tau führte. Simulationen für Prasineuzumab und Cinpanemab deuten auf eine Zielbindung von freiem monomerem aSyn von nur 6-8% in CSF, 4-6% und 1-2% in ISF und synaptischen Spalt hin, während eine maximale Zielbindung von aggregiertem aSyn auf 99% und 80% im synaptischen Spalt geschätzt wurde, mit ähnlichen Auswirkungen auf die neuronale Aufnahme. Die Studie erzeugt optimale Werte für Selektivität, Sensitivität und PK-Profile für Antikörper. Die Studie identifiziert einen Gradient der abnehmenden Zielbindung von CSF zum synaptischen Spalt als einen wichtigen Treiber der Wirksamkeit, identifiziert quantitativ verschiedene Verbesserungen für das Design von Medikamenten und betont die Notwendigkeit von QSP-Modellierungen zur Unterstützung der Entwicklung von Tau- und aSyn-Antikörpern.