In Richtung der Präzisionsmedizin mit Next-Generation EGFR-Inhibitoren bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Die Nutzung von Genomik zur Entdeckung neuer Ziele und Biomarker hat das Gebiet der Onkologie an die Spitze der Präzisionsmedizin gerückt. EGFR-Inhibitoren der ersten Generation haben die therapeutische Landschaft des EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms durch die genetische Stratifizierung von Tumoren von Patienten mit dieser Erkrankung transformiert. Somatische EGFR-Mutationen im Lungenadenokarzinom sind nun gut etabliert als prädiktive Biomarker für die Reaktion und Resistenz gegenüber kleinen EGFR-Hemmstoffen. Trotz des frühen Nutzens für Patienten wird ein primärer Widerstand und eine anschließende Tumorprogression bei 10%-30% der Patienten mit EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom gegenüber EGFR-Inhibitoren der ersten Generation beobachtet. Erworbene Arzneimittelresistenz ist ebenfalls unvermeidlich, da Patienten bereits nach 10-13 Monaten einer antitumoralen Therapie eine Krankheitsprogression entwickeln. Diese Übersicht beschreibt Strategien zur Umgehung der durch T790M vermittelten Arzneimittelresistenz gegenüber EGFR-Inhibitoren, die den häufigsten Mechanismus der erworbenen Resistenz darstellen, und konzentriert sich auf die klinische Entwicklung von EGFR-Inhibitoren der zweiten Generation, exemplifiziert durch Afatinib (BIBW2992). Wir erörtern die Grundlagen, den Wirkungsmechanismus, die klinische Wirksamkeit und das Toxizitätsprofil von Afatinib, einschließlich der LUX-Lunge-Studien. Außerdem diskutieren wir das Aufkommen von EGFR-irreversiblen selektiven Mutanten-Inhibitoren der dritten Generation und entwerfen die zukünftige Behandlung von EGFR-mutiertem Lungenadenokarzinom.