PITX2不足导致与心律失常发生相关的心房电重构和结构重构

背景：Pitx2是一种同源框转录因子，在胚胎发育早期的左右决定中起关键作用。Pitx2功能缺失突变小鼠表现出早期胚胎致死并伴有严重的心脏畸形，证实了Pitx2在心脏发生中的重要性。近期，多项独立的全基因组关联研究为PITX2在成年心脏中的潜在作用提供了新证据。这些研究独立报道了染色体4q25上靠近PITX2基因座的数个风险变异，它们与人类心房颤动密切相关。方法与结果：我们首次证实，在持续性心房颤动患者中PITX2C表达显著降低，从而为PITX2功能缺失与心房颤动之间建立了分子联系。此外，对心腔特异性Pitx2条件性基因敲除突变小鼠的形态学、分子和电生理学特征分析表明，心房而非心室特异性敲除Pitx2会导致成年心脏动作电位幅度及静息膜电位的改变，并出现房室传导阻滞的心电图特征。心房心肌中Pitx2的缺失会损害钠通道和钾通道的表达，该过程部分由miRNA表达异常所介导。结论：本研究因此确定Pitx2是心房电功能的上游转录调控因子，其不足引起的细胞和分子水平改变会导致与心律失常发生相关的心房电重构和结构重构。