慢性暴露于香烟烟雾暂时加重肺部巴拉古霉病小鼠模型的病程

巴拉古霉病（PCM）可能以急性/亚急性临床形式表现，特点是由空气传播的初始感染引起的渐进性疾病，或更常见的是作为一种无症状或亚临床感染，可能在个体生活中稍后表现为慢性形式。流行病学研究显示，吸烟与慢性形式的发生之间存在强关联。目前的证据表明，香烟烟雾（CS）具有免疫抑制特性，这可能与对慢性形式的PCM的易感性增加有关。为了解决这个问题，我们开发了一种小鼠模型，该模型表现为一种非进展性的肺部PCM形式，并暴露于模拟适度吸烟者的香烟烟雾强度下。慢性香烟烟雾暴露在感染后2周开始，并持续到20周，旨在模拟人类的自然病程，因为估计来自地方性区域的个体在生命早期就被感染。对照组由已感染但未暴露于香烟烟雾的小鼠组成。我们评估了肺部真菌负担（菌落形成单位CFU）和被肉芽肿炎性反应影响的区域、真菌扩散到脾脏和肝脏的情况，以及通过免疫组化分析肉芽肿反应中的CD4和CD8淋巴细胞、CD68和MAC-2巨噬细胞以及IFN-γ、IL-10和TNF表达细胞的存在。我们在暴露后2周（感染后第4周）就检测到了香烟烟雾的影响，暴露动物的肺部CFU显著高于未暴露动物。在第12周，暴露于香烟烟雾的动物表现出更严重的疾病，具体表现为持续的更高肺部真菌负担（虽然未达到统计学显著性 p = 0.054），对其他器官的扩散更大、肺部受影响区域更大、IFN-γ/IL-10比率减少，以及肉芽肿内TNF表达增高，和未暴露于香烟烟雾的小鼠相较。浸润肉芽肿的CD4和CD8淋巴细胞数量在两组小鼠之间相似，但MAC-2+巨噬细胞数量减少。CD68+巨噬细胞的数量没有差异。然而，第20周的后续调查显示，香烟烟雾暴露的免疫学效应停止，CS和NCS小鼠均显示相同的感染特征，即感染的消退趋势。总之，我们展示了慢性香烟烟雾暴露改变了亚临床肺部PCM实验模型中的疾病进程，确认了香烟烟雾暴露与慢性PCM之间的流行病学联系。然而，我们也表明这种效应是暂时的，在感染后4至12周之间检测到，但此后不再。我们讨论了介导此效应的可能免疫机制和其暂时效应的原因。