Les mutations de déformation des membres chez la souris perturbent une région de contrôle global à l'intérieur du vaste paysage régulateur nécessaire à l'expression de Gremlin

Les mutations de déformation des membres chez la souris (ld) provoquent des malformations des membres en perturbant la signalisation épithélium-mésenchyme entre la région polarisante et le bord ectodermique apical. Le gène Formin a été proposé comme étant pertinent parce que trois des cinq allèles ld perturbent son domaine C-terminal. En revanche, nos études établissent que les deux autres allèles ld perturbent directement le gène Gremlin voisin, corroborant la nécessité de cet antagoniste BMP pour la morphogenèse des membres. D'autres doutes sur l'implication de Formin dans le phénotype des membres ld sont suscités, puisque une mutation ciblée supprimant le domaine C-terminal de Formin par un décalage de cadre n'affecte pas l'embryogenèse. En revanche, la suppression de la région génomique correspondante reproduit le phénotype des membres ld et est allélique aux mutations dans Gremlin. Nous résolvons ces résultats contradictoires en identifiant une région cis-régulatrice au sein de la délétion qui est nécessaire à l'activation de Gremlin dans le mésenchyme du bourgeon limbique. Cette région cis-régulatrice distante au sein de Formin est également altérée par trois des mutations ld. Par conséquent, les défauts de modélisation du bourgeon limbique ld ne sont pas causés par la perturbation de Formin, mais par l'altération d'une région de contrôle global (GCR) nécessaire à la transcription de Gremlin. Nos études révèlent le vaste paysage génomique abritant ce GCR, qui est nécessaire pour la coexpression spécifique des tissus de deux gènes structurellement et fonctionnellement non liés.