3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂减轻β-淀粉样蛋白诱导的小胶质细胞炎症反应

阿尔茨海默病（AD）的特征在于脑内纤维状β-淀粉样蛋白（Abeta）的细胞外沉积、小胶质细胞介导的暴发性炎症反应以及神经元死亡。使用3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（statins）与AD风险降低相关，这归因于这些药物的降胆固醇作用。最近有报道称，statins除了具有经典的降脂作用外，还具有抗炎作用。我们报道，statins显著抑制了Abeta刺激的小胶质细胞和单核细胞中interleukin-1beta和诱导型一氧化氮合酶的表达以及一氧化氮的产生。Statin治疗还阻断了rac1依赖性的NADPH氧化酶激活和超氧化物产生。Statins的抗炎作用归因于其降低胆固醇生物合成途径中异戊二烯基中间体水平的能力。外源性补充胆固醇无法逆转statins的作用，表明其抗炎作用与其降胆固醇作用不同。添加异戊二烯基前体、mevalonic acid和geranylgeranyl pyrophosphate（GGpp）减弱了statin介导的炎症标志物下调。通过GGpp转移酶抑制剂（GGTI-286）阻止蛋白质异戊二烯化，或用Clostridium difficile Toxin A抑制Rho家族功能，阻断炎症反应的效果与statin治疗类似。我们认为，statin介导的AD风险降低源于其多效性作用，从而减少神经元Abeta的产生和小胶质细胞导向的炎症。