Tetrahydrobiopterin und Dysfunktion der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase in koronarer Arterien

HINTERGRUND: Der L-Arginin/Stickstoffmonoxid-Weg spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des arteriellen Tons. Die Biosynthese von Stickstoffmonoxid erfordert die Aktivierung der Stickstoffmonoxid-Synthase in Anwesenheit von Tetrahydrobiopterin als Kofaktor. Biochemische Studien haben gezeigt, dass die Aktivierung der gereinigten Stickstoffmonoxid-Synthase bei suboptimalen Konzentrationen von Tetrahydrobiopterin zur Produktion von Wasserstoffperoxid führt. Die vorliegenden Experimente wurden entworfen, um festzustellen, ob die Hemmung der Tetrahydrobiopterin-Synthese in koronarer Arterien die von der Stickstoffmonoxid-Synthase katalysierte Produktion von Wasserstoffperoxid begünstigen kann. METHODEN UND ERGEBNISSE: Primäräste der caninen linken anterioren absteigenden Arterie wurden 6 Stunden in minimalem essentiellen Medium in Anwesenheit oder Abwesenheit des Tetrahydrobiopterin-Synthesehemmers 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin (DAHP; 10(-2) mol/L) inkubiert. Arterielle Ringe wurden zur isometrischen Spannungserfassung suspendiert. Die Produktion von cGMP wurde durch Radioimmunoassay gemessen. Die Experimente wurden in Anwesenheit von Indomethacin (10(-5) mol/L) durchgeführt. Während der Kontraktionen mit dem Thromboxan A2/Prostaglandin H2-Rezeptor Agonisten U46619 (10(-7) mol/L) verursachte der Calciumionophor A23187 (10(-9) bis 10(-6) mol/L) endothelabhängige Relaxationen. Ein Hemmstoff der Stickstoffmonoxid-Synthase, NG-Nitro-L-Argininmethylester (3 x 10(-4) mol/L), hemmte diese Relaxationen signifikant. In mit DAHP behandelten Arterien waren die Relaxationen gegenüber A23187 und dessen stimulierender Effekt auf die cGMP-Produktion in Anwesenheit von Katalase (1200 U/mL) signifikant reduziert. Im Gegensatz dazu hatte Katalase keinen Effekt in Ringen, die in Abwesenheit von DAHP inkubiert wurden. Darüber hinaus wurde der hemmende Effekt von Katalase auf die A23187-induzierten Relaxationen aufgehoben, als die koronaren Arterien in Anwesenheit von DAHP plus einem liposolublen Analogon von Tetrahydrobiopterin, 6-Methyltetrahydropterin (10(-4) mol/L), inkubiert wurden. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Die vorliegende Studie deutet darauf hin, dass Wasserstoffperoxid ein Mediator von endothelabhängigen Relaxationen in koronaren Arterien sein könnte, die an Tetrahydrobiopterin fehlen. Diese anfänglich kompensatorische Reaktion, ausgelöst durch eine dysfunktionale Stickstoffmonoxid-Synthase, könnte einen wichtigen Mechanismus darstellen, der der oxidativen vaskulären Schädigung zugrunde liegt.