Induktion von Apoptose in Plasmazellen durch Knockdown des B-Lymphozyten-induzierten Reifungsproteins-1

Das B-Lymphozyten-induzierte Reifungsprotein-1 (Blimp-1) ist ein Transkriptionsrepressor, der eine wichtige Rolle während der plasmatischen Differenzierung spielt und in normalen sowie transformierten Plasmazellen exprimiert wird. Wir untersuchten hier die Bedeutung der kontinuierlichen Blimp-1-Expression. Wir fanden heraus, dass der Knockdown der Blimp-1-Expression durch lentiviral vermittelte kurze hairpin RNA Apoptose in verschiedenen Myelomzelllinien und Plasmozytomzellen verursacht, was darauf hindeutet, dass die fortdauernde Expression von Blimp-1 für das Überleben der Zellen erforderlich ist. Wir untersuchten den Mechanismus, der der durch Blimp-1-Knockdown vermittelten Apoptose zugrunde liegt, und fanden heraus, dass der Blimp-1-Knockdown weder die phänotypischen Marker der Plasmazellen umkehrte noch eine Zellzyklus-Arrest verursachte. Stattdessen zeigen unsere Ergebnisse, dass der Knockdown von Blimp-1 das pro-apoptotische Protein Bim induzierte, das anti-apoptotische Protein Mcl-1 reduzierte und Caspase-9 und Caspase-3 aktivierte. Wir verknüpfen außerdem Apoptose in transformierten Plasmazellen, die durch Proteasom-Inhibitoren vermittelt wird, dem wirksamen Therapeutikum für Patienten mit multiplem Myelom, mit reduzierter Blimp-1-Expression. Schließlich zeigen wir, dass das Blimp-1-abhängige Überleben von Zellen downstream des IFN-Regulatorfaktors 4 (IRF4) wirken könnte, da der IRF4-Knockdown zur Herunterregulation von Blimp-1 und Apoptose in Myelomzellen und Plasmozytomzellen führt. Zusammen suggerieren unsere Daten, dass Blimp-1 das Überleben von transformierten Plasmazellen sichert.